MTAP Loss Is Frequent in Oncogene-Driven NSCLC and May Confer Sensitivity to Combined PRMT5 Inhibitors and Targeted Therapies

MTAP基因缺失在多种癌症中常见，可能导致对PRMT5抑制剂的敏感性。该研究旨在探讨MTAP缺失在驱动基因突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的频率及其治疗相关性。

纳入超过13,000例NSCLC样本，采用NGS和IHC检测MTAP状态，涵盖ALK、RET和EGFR驱动亚型。临床队列包括EGFR突变（n未具体说明）和ALK重排NSCLC患者，接受一线奥希替尼或阿雷替尼治疗。体内外模型中测试PRMT5抑制剂BMS-986504单药及联合靶向治疗效果。

MTAP缺失在ALK重排NSCLC中频率为27%-45%，RET重排为18.5%-35%，EGFR突变为17%-29%，98%伴有CDKN2A共缺失。MTAP缺失对奥希替尼或阿雷替尼一线疗效及总生存无显著影响。BMS-986504在11/18个MTAP缺失模型中表现纳摩尔级活性，5/8 EGFR及5/5 ALK驱动模型有效，且11/18模型显示与靶向治疗协同或加成效应。ALK重排耐药球状体中，BMS-986504联合阿雷替尼优于单药。EGFR突变奥希替尼耐药PDX模型中，BMS-986504单用或联合奥希替尼均有效控制肿瘤生长且无体重下降。

MTAP缺失在驱动基因突变NSCLC中常见，PRMT5抑制剂对MTAP缺失模型具有广泛活性，联合靶向治疗可能提高疗效。