MTAP Loss Is Frequent in Oncogene-Driven NSCLC and May Confer Sensitivity to Combined PRMT5 Inhibitors and Targeted Therapies.

MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）纯合性缺失在约15%的癌症中发生，并导致部分PRMT5抑制，从而产生对PRMT5抑制剂的选择性脆弱性。然而，MTAP缺失在致癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）中的频率及其治疗相关性尚未得到充分探索。本研究旨在评估MTAP缺失在致癌基因驱动的NSCLC中的发生率，并探讨其对靶向治疗的潜在敏感性。

本研究在四个队列中，通过二代测序（NGS）或免疫组织化学（IHC）评估了超过13,000例NSCLC样本的MTAP状态。研究分析了MTAP缺失在不同致癌驱动基因亚型中的流行率，以及治疗前后活检样本中的时间动态。临床结局分析了接受一线奥希替尼和阿来替尼治疗的EGFR突变和ALK重排NSCLC患者。在体外、离体和体内MTAP缺失模型中，测试了MTA协同型PRMT5抑制剂BMS-986504单药及联合靶向治疗（TT）的效果。

MTAP缺失在ALK重排（NGS：27%和33%；IHC：36%和45%）、RET重排（NGS：18.5%和26%；IHC：35%）和EGFR突变（NGS：17%和24%；IHC：24%和29%）的NSCLC中频繁发生，其中98%的病例伴有CDKN2A共缺失。MTAP缺失并未显著影响EGFR突变和ALK重排NSCLC患者接受一线奥希替尼或阿来替尼治疗的反应率或总生存期。临床前研究显示，BMS-986504在11/18个MTAP缺失模型中表现出纳摩尔级活性，包括5/8个EGFR驱动和5/5个ALK驱动模型，且与靶向治疗敏感性无关。在11/18个模型中观察到与靶向治疗的协同或累加效应，且在奥希替尼耐药的EGFR突变PDX模型中，BMS-986504联合或不联合奥希替尼均能控制肿瘤生长。

MTAP缺失在致癌基因驱动的非小细胞肺癌中，尤其是在ALK、RET和EGFR改变的亚型中，是常见的。MTA协同型PRMT5抑制剂在MTAP缺失、致癌基因驱动的模型中显示出广泛活性，并且在特定情况下可能增强靶向治疗的疗效。这提示MTAP缺失可能作为潜在的治疗靶点，为致癌基因驱动的NSCLC患者提供新的治疗策略。